肝硬化患者合并细菌感染的临床特征分析

肝硬化失代偿期常并发感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征以及原发性肝癌等 [1]。肝脏结构和功能的异常可引起机体内环境紊乱、屏障功能及免疫功能异常，容易发生感染 [2]。感染可引起肝硬化患者病情迅速进展，短期死亡率增加2～4倍 [3-4]。早期诊断和适当的经验性抗菌治疗细菌感染是肝硬化患者管理的关键 [4-5]。然而，由于多重耐药（MDR）细菌的出现，在过去十年中，基于第三代头孢菌素给药的经验性抗生素策略的功效已显著下降 [5-6]。本研究对上海市普陀区中心医院肝硬化住院患者的细菌感染发生情况进行回顾性调查，分析其临床特点，探讨预防对策，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2016年1月－2018年12月我院肝硬化失代偿期住院患者。所有患者均经超声、 CT等影像学检查同时结合临床表现诊断为肝硬化，均符合中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》中关于肝硬化的诊断标准 [7]。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：经诊断确诊为肝硬化失代偿期患者，无神经系统疾病，能明确表达个人意愿。确诊感染的诊断标准：①血培养、腹水培养或其他无菌生理部位微生物培养结果阳性； ②对于微生物培养结果阴性患者则结合影像学等临床资料以及经验性用药有无效果等综合判断。疑似感染的诊断标准包括下列2项或2项以上体征： ①体温＞38 ℃ 或＜36 ℃； ② 心率＞90次/min； ③呼吸频率＞20次/min或PaCO2＜32 mmHg；④外周血白细胞（WBC）计数＞12×109/L 或＜4×109/ L，或未成熟粒细胞比例＞0.1；⑤腹水W B C＞250×106/ L； ⑥伴有临床疑似感染症状者。医院感染诊断符合2001年卫生部颁布的《医院感染诊断标准（试行）》 [8]，不符合的则诊断为社区获得性感染。排除标准：不遵守医嘱的患者；资料不全或没有在本院接受全部诊断、治疗过程的患者；合并精神类疾病或有其他器官重大损伤患者。

1.2 调查方法

根据是否感染分为感染组和非感染组，收集入选患者的临床资料，查阅病历，并按照表格进行详细登记，统计分析感染部位、细菌培养阳性的菌群及药敏特点，其中凝固酶阴性葡萄球菌仅纳入无菌体液的结果；比较两组患者性别、年龄、Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级、侵袭性操作、抗生素使用和预后等的差异。MDR指对抗菌药物中的3类或3类以上（每类中的1种或1种以上）不敏感 [9]。常见的MDR细菌：产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯类克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），万古霉素敏感和耐药肠球菌（VSE和VRE）。

1.3 统计学方法

计量资料以x±s示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以多元logistic回归分析方法分析因素的相关性，用受试者工作特征（ROC）曲线、95%可信区间（95%CI）、ROC曲线的曲线下面积（AUC）表示诊断感染的准确性。选择约登指数（敏感度+特异度-1）的最大值所对应的值作为诊断感染的最佳临界（cut-off）值。P＜0.05为差异有统计学意 义。

2 结果

2.1 一般资料

共收集肝硬化失代偿期患者974例，感染病例203例，其中细菌培养阳性共80例，非感染病例771例。感染组中男125例，女78例；年龄在40～94岁，平均（58.5±12.6）岁。两组年龄、性别以及肝硬化类型（病毒性、酒精性、自身免疫性等肝病）差异无统计学意义。见表1。

2.2 感染部位分布

203例感染患者为：腹膜炎76例（37.4%），其中自发性腹膜炎59例（59/76，77.6%）；呼吸系统感染54例（26.6%），以肺炎和胸腔感染为主；泌尿系统感染28例（13.8%），其中复杂性尿路感染14例（14/28，50.0%）；皮肤软组织及其他感染15例（7.4%），胆管和消化道感染12例（5.9%）。其中血流、腹腔、呼吸道（尤其是胸腔）发生医院感染的比率较高，分别为27.8%、21.1%和20.4%（35.7%）。见表2。

2.3 培养分离菌分布

培养共检出病原菌80株，其中革兰阴性杆菌46株，革兰阳性球菌34株。革兰阴性菌中大肠埃希菌为主要病原菌（18/80，22.5%），尤其是腹腔（7/28，25.0%）、泌尿道（6/18，33.3%）来源菌株；肺炎克雷伯菌占革兰阴性菌第二位，共9株（11.2%），假单胞菌（6株，7.5%）及肠杆菌（4 株，5.0%）次之，其他阴性菌9株（11.2%）。革兰阳性球菌中以葡萄球菌（10/80，12.5%）和肠球菌（15/80，18.8%）为主；链球菌（6/80，7.5%）和凝固酶阴性葡萄球菌（7/80，8.8%）次之，其他阳性菌2株（2.5%）；葡萄球菌在血流感染中检出较高（5/18，27.8%）；肠球菌则在泌尿道感染（5/18，27.8%）及腹腔感染（7/28，25.0%）中检出较高。见表3。23株为MDR细菌（23/80，28.8%），常见的有产ESBL大肠埃希菌（n=6）、VSE（n=8）、产ESBL肺炎克雷伯菌（n=3）、MRSA（n=3）；MDR菌主要源于泌尿道感染（8/23，34.8%），腹腔感染（6/23，26.1%），菌血症（2/23，8.7%），呼吸道感染（4/23，17.4%）和胆道感染（4/23,17.4%）。

表1 974例患者临床资料
Table 1 Clinical information of 974 patients in terms of infection presence

表2 肝硬化患者感染部位分布及培养阳性比
Table 2 Site of infections and corresponding positive culture in cirrhotic patients[n（%）]

2.4 感染相关因素

筛选了感染相关因素进行多元logistic回归分析，结果显示患者年龄＞60岁、合并基础疾病、低白蛋白血症、实施侵袭性操作均是发生感染的危险因素（P均＜0.05）；感染组与非感染组患者并发症、Child-Turcotte-Pugh分级、住院时间无显著性差异（P ＞ 0.05）。见表4。

2.5 感染非特异性指标

C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）诊断感染的ROC曲线AUC分别为0.726（95%CI：0.679～0.774）和0.740（95%CI：0.697～0.782），均大于0.7，提示有临床意义；CRP的临界值为13.63 mg/L，PCT的临界值为5.75 μg/L。见图1。

2.6 感染对预后的影响

感染组患者平均住院时间（20.9±12.4） d，病死率为17.7%（36/203）分别高于非感染组的（17.0±9.0）d，6.7%（52/771）（P 均＜0.05）。

表3 病原菌不同来源分布
Table 3 Distribution of 80 bacterial pathogens in terms of infection site

* Number of strains is presented instead of percentage when total number is less than 10.

3 讨论

感染是肝硬化失代偿期患者重要并发症之一，是其入院和死亡的最常见原因之一 [10]。据统计，25%～35%肝硬化患者入院时或住院期间发生感染，比普通人群高4～5倍。以细菌感染为主，其中自发性细菌性腹膜炎和肺部感染最为常见，其次是血流感染、泌尿系统感染、中枢神经系统感染及皮肤软组织感染等 [11]。

本次调查发现腹腔感染占感染的37.4%，其中自发性细菌性腹膜炎最常见。病原菌最常见的为大肠埃希菌、肠球菌，其次为链球菌、厌氧菌，与既往研究一致 [12]。临床上，在培养结果未出时，经验性抗感染治疗需兼顾革兰阴性杆菌及革兰阳性球 菌。

图1 两种非特异性指标诊断感染的受试者工作特征曲线
Figure 1 The receiver operating characteristic curves of two non-specific indices for diagnosis of infection in cirrhotic patients

呼吸道感染占26.6%，轻、中症肺炎患者中常见病原体为肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），重症患者常见病原菌为铜绿假单胞菌、MRSA、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌、念珠菌、曲霉等 [1，13]。本次调查发现肺部感染主要通过影像学诊断。而常用的痰培养出现条件致病菌阳性的概率较高，但可作为诊断依据的仅约22.2%（12/54），因此不能作为诊断的主要依据。

本研究培养分离的8 0株细菌中，有2 3株（28.8%）是MDR细菌，主要为产ESBL大肠埃希菌和V S E，其次为产E S B L肺炎克雷伯菌、MRSA。MDR细菌更常见于泌尿道感染（34.8%）、腹腔感染（26.1%）。可见，MDR细菌感染构成了肝病严重的临床治疗问题。已有研究认为经验性治疗MDR细菌覆盖策略在医院感染中比经验性方案更有效（更高的感染治愈率或更高的微生物敏感率）（81.7%） [14]。

本次调查肝硬化患者发生感染的危险因素为：年龄＞60岁、合并基础疾病、低白蛋白血症、实施侵袭性操作（P ＜0.05），其中侵袭性操作与感染高度相关，尤其是腹腔感染及血流感染（OR=4.990）。

由于肝硬化患者发生感染的早期临床症状和过程较为隐匿，因此对于所有住院肝硬化患者，均应考虑合并感染的可能，入院和临床病情恶化时进行风险评估，包括临床症状、诊断标志物及影像学检查。因肝硬化多合并脾功能亢进，血WBC变化不大，CRP和PCT的ROC曲线AUC均大于0.7，提示有临床意义，临界值与以往研究相一致 [15]。

表4 肝硬化患者发生感染危险因素分析
Table 4 Risk factors for infection in patients with liver cirrhosis

肝硬化患者并发感染的严重程度高于非肝硬化患者，失代偿肝硬化患者合并细菌感染后病死率增加3.75倍，1个月病死率可达30% [4]。而MDR细菌感染率的升高，更使治疗失败率升高 [16]。本次感染组的病死率17.7%，显著高于非感染组。

总之，感染作为肝硬化患者常见的并发症，是导致疾病进展及死亡的重要因素。对于所有肝硬化患者需及时评估感染发生的高危因素，结合诊断标志物，早期培养，精准治疗；对高危人群，需考虑MDR细菌感染，采用经验性治疗MDR细菌覆盖策略，降低肝硬化合并感染患者的发病率及病死率。